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中國科學家攜90后團隊攻克世界級科學難題

造血干細胞歸巢記

發布時間:2018-12-03 06:00 來源:中青在線 作者:邱晨輝

  先導細胞(玫紅色)引導造血干細胞(紅色)歸巢進入血管微環境。

  剛剛過去的11月,42歲的中國科學院上海營養與健康研究院研究員、中國科學院大學博士生導師潘巍峻迎來其科研生涯的“高光”時刻——帶領研究團隊歷時6年,破解了一個公認的世界級科學難題,在國際上首次揭秘新生造血干細胞在活動物體內的歸巢全過程,登上國際學術期刊《自然》雜志。

  《自然》雜志高級編輯兼團隊帶頭人Natalie Le Bot給出這樣的評價:“他們的研究,史無前例地揭示了造血干細胞是如何在活動物體內實現歸巢的。”中國科學院院士、中國科學院上海生命科學研究院院長李林則告訴記者,“這一由中國科學家獨立完成的原創性成果,是細胞命運可塑性研究在活動物體的一項成功嘗試,在生命科學研究領域具有廣泛的借鑒意義。”

  令人驚訝的是,做出這一成果的科研團隊,其平均年齡只有27.2歲。在11月舉行的成果發布會上,潘巍峻公布了他事先算好的這一數字,并頗為自豪地曬出了團隊合影,上面洋溢著笑容和朝氣,“請大家看,這就是我和我的90后們!”

  在接受中國青年報·中青在線記者采訪時,潘巍峻說,他的身邊能夠凝聚這樣一批90后很讓人欣慰,“學術研究本身是一種值得回味的歷程,其本質是對未知世界懷有興趣,即便百轉千折,始終不失勇氣、執著與冷靜。而這些年輕人身上有這些特質。”

  鳳凰只有回到自己棲居的梧桐樹,才能行使其使命

  走進潘巍峻位于上海營養與健康研究院的實驗室,首先映入眼簾的是五顏六色的紙條,黃色紙條寫著實驗魚的出生日期,紅色紙條提示“多喂食”,白色紙條則寫著實驗數據,這些琳瑯滿目的記錄之中,藏著一個和人們生活并不遠的關鍵詞:造血干細胞。

  所謂造血干細胞,是指血液系統中的“始祖細胞”,或者稱為“萬能細胞”。其神奇之處在于,造血干細胞具有自我更新能力,可以分化成為紅細胞、白細胞、血小板等各個類型細胞,因此,被廣泛應用于血液、免疫和腫瘤等疾病的治療。

  共聚焦顯微鏡活體觀察造血干細胞歸巢。

  中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員、中國科學院大學博士生導師景乃禾告訴記者,造血干細胞是最早應用于臨床治療的一種干細胞。一個典型的例子就是白血病,這類疾病大部分原因歸根溯源就是造血機能出現障礙,隨著干細胞移植技術的不斷發展,白血病有望不再是人人聞之色變的“血癌”。

  不過,這一切的前提是,造血干細胞的正確“歸巢”。

  所謂“歸巢”,是指造血干細胞在循環中游走,尋找其最適宜的微環境的過程,而只有尋找到自己的“家”,干細胞才能有效地發揮其功能。潘巍峻打了個比方,“就好像鳳凰只有回到自己棲居的梧桐樹,才能行使自己的使命與功能。”

  不過,有關造血干細胞如何歸巢,科學上知之甚少。

  景乃禾說,骨髓移植通常會從供髓者中獲取幾千萬個細胞,這其中,造血干細胞約有幾百萬個,而真正成功歸巢的造血干細胞則更少,客觀上造成了一定程度的細胞浪費。

  換句話說,一旦理解了造血干細胞的“歸巢”過程,就不再需要抽取如此眾多的細胞,可大大提升骨髓移植效率。

  也因此,當復旦大學附屬華山醫院血液科副教授陳彤第一次聽到造血干細胞歸巢成果的消息,“非常驚喜”,她希望這項成果能盡快應用于臨床,“先導細胞可以為造血干細胞歸巢打開方便之門,這預示著今后可能在臨床上大幅提高造血干細胞移植的成功率。”

  這也是為何潘巍峻團隊要研究這一問題。

  如果只會緊跟熱點,無非是重新證實別人的重要性

  目標已經明確:就是要摸清楚造血干細胞這只“鳳凰”的“歸巢”路線,以及其停留位置和時間的規律。

  這其中的難點在于,造血干細胞“回家”是一個時間、空間跨度都相當大的生命過程,已有的生物學研究系統,都難以做到在宏觀和微觀水平同時解析該過程。

  用潘巍峻的話說,顯微鏡只能解決“顯微”的問題,但生物體的生命過程是個宏觀現象,這一點又如何解決呢?

  “這就好比上海的人民廣場堵車,并不是在人民廣場上架兩臺攝像頭就能解決的,而是要利用衛星等手段,對周邊的交通狀況進行連續監測,有了宏觀數據后,再聚焦堵車的重點區域,研究對策。”潘巍峻打了個比方。

  他們決定先從研究方法上著手,摒棄傳統的研究系統。

  科研人員觀察斑馬魚。

  這是一套全新的、可完整解析體內造血干細胞歸巢全過程的研究體系,屬于潘巍峻團隊首創——采用可變色熒光蛋白,建立造血干細胞標記系統,在高分辨率共聚焦熒光顯微鏡下,可從宏觀到微觀,生動呈現出新生造血干細胞歸巢全過程。

  “這很大膽,沒有人這么做過。”29歲的博士生薛文志,是這項研究成果的共同第一作者,也是潘巍峻回國后招收的第一批博士研究生。在他出生的年代,科學界就已經對造血干細胞進行研究,并有過多次進展報道。最初他也和團隊其他成員一起,沿用傳統方法,反復嘗試,但最終無果。

  事后他感慨道,“我們是站在巨人的肩膀上尋找一個新的突破口,逐步得出新的結論,建立自己的研究體系,是一個螺旋上升的過程。盡管,這個過程很是坎坷。”

  “走前人沒走過的路,必須冒險,這在科學探索上無可避免。”在潘巍峻看來,倘若只做繼承過去的課題或者只會緊跟學術熱點,到最后無非是重新證實別人的重要性,缺少科學探索的意義。

  在早些年,潘巍峻的研究方向偏重細胞信號轉導的分子機制,后期才涉獵遺傳學和血管生物學研究,他自謙對于造血干細胞是個“門外漢”,“但也許就是‘初生牛犢不怕虎’,從一開始,我們就勾畫要有一個宏觀的研究視野,這正是和一些國外實驗室‘從局部來推測整體’理念的最大不同。”

  他告訴記者,在探索未知的過程中,雖然會遭遇困難,但只要科學問題方向沒問題,也符合社會倫理,借助一定的研究資源和條件,就有機會去發現新事物。

  “這是一個需要勇氣且很有意思的過程。”潘巍峻說。

  等待已久的成果呈現在面前,就像追了很久的女孩突然說她也喜歡你

  斑馬魚,是潘巍峻團隊選擇的實驗對象——一種脊椎動物,其神經系統、心臟、腎臟以及主要造血組織,都和人類十分相似,而且,其胚胎全身透明便于觀察。潘巍峻率領科研團隊,把斑馬魚尾部造血組織中造血干細胞停留的時間和空間規律解析了出來。

  最終,這支團隊發現了造血干細胞歸巢停留具有“熱點區域”,“造血干細胞從誕生的那一刻起,就具有歸巢能力,而且歸巢之后很活躍,忙著分化增殖,顧不上在‘家’休息。”

  令人驚喜的是,他們還意外地發現了一種全新的微環境細胞,并將其命名為“先導細胞”——就像去蘭心大戲院看戲,先要買票,如果去晚了,查票員會先驗票,打著電筒引導你到座位后再離開。先導細胞就像這個查票員。

  有人將這些成果,形容為對造血干細胞“回家”之路的高清“直播”。但為了這場“直播”大戲,科研人員搭建舞臺、訓練演員歷時6年,背后是對造血干細胞停留位置和時間的大量統計、計算、分析,以及數不清的日日夜夜。

  正如Natalie Le Bot所說,“完成這項出色的工作依賴于對基礎研究的長期投入。”

  潘巍峻和他的部分90后隊員。

  最初,潘巍峻并不確定“路究竟在何方”,有時也懷疑“自己是否膽子太大了”:那是2014年,團隊遇到用什么成像手段來解析歸巢過程的問題,這需要大量對照和重復實驗。

  這一做,就是一年半的時間。

  回憶起那段時光,薛文志說,“太難熬了,甚至想放棄!”由于建立成像系統時,沒有考慮到光毒性,實驗結果大多是一些假象,他們總覺得有些什么不對勁,掙扎了三四個月,最后決定改進實驗條件。

  直到2015年,才開始出現轉機。科研團隊第一次在活體內觀察到了造血干細胞的行為,眼前的景象“非常生動”。

  薛文志記得,當時整個團隊為之振奮。仔細研究后,他們很快發現,最新的景象和傳統文獻里的描述“大不一樣”,這讓他們更加欣喜。

  “當等待已久的成果呈現在你面前,就像是追了很久的女孩子,你向她告白時,驚喜地聽到,她也喜歡你,這是很有成就感和幸福感的瞬間。”在接受中國青年報·中青在線記者采訪時,薛文志給出這樣一個比喻。

  接下來又是3年的實驗,反復驗證。2017年年末,潘巍峻團隊向《自然》雜志投了論文,從投稿到接收僅用了6個月。

  “這樣的知遇,只有中國才有”

  不同于人們對90后的某些刻板印象,潘巍峻對團隊里這些年輕人的評價是“特別能吃苦,超級拼”。

  干細胞一個小小的“回家”行為,異常復雜,科研人員通過儀器設備所看到的,既有真正的“回家”,也有假象的“路過”。90后團隊去偽存真,總結出一個規律,即只有那些停留30分鐘以上的,才能稱其為“回家”或者“歸巢”。

  這就需要長時間持續地觀察。實驗趕進度時,潘巍峻和他的3位博士生即此次論文的3位共同第一作者李丹彤、薛文志和李美“三班倒”:有人負責白天,有人負責從深夜盯到凌晨,有人則從凌晨爬起來負責盯到太陽曬到頭頂,“每天只睡4到6個小時,就連走路也在全速開動腦筋”。

  “要保護他們對科研的興趣,還有熱情,在此基礎上建立信心,最終堅定攻克問題的信念。”潘巍峻告訴記者,正如“先導細胞”一樣,導師也有“導”之義——不是代替學生完成每一件事,而是用正確的方式引導他們去獨立思考,團結協作,敢于為科研獻身。

  頗為有趣的是,潘巍峻將這些年始終不言放棄的科學研究歷程,也稱之為一種“歸巢”。

  他的科研經歷始自上世紀90年代,在華東理工大學完成本科階段學習后,1999年進入中科院上海生化細胞所學習,2005年起留學美國,先后在耶魯大學和美國國立衛生研究院從事博士后工作。2012年,時隔7年他再次回到中科院。

  至今,潘巍峻都很懷念,2012年年初回國的那段日子。那時,他經常為這樣一個問題輾轉反側:如果科學研究要做30年,在起點處,應該做什么?

  那一年,他才36歲。

  他把目標鎖定在“造血干細胞歸巢”這項研究上。回國后,他的實驗室剛起步就得到了支持。不僅如此,在他帶領90后團隊的背后,還有一支資深的科學顧問。

  潘巍峻向記者反復提到一句話,“這樣的知遇,只有中國才有。”他說,科研其實是無數個普通日夜的積累,科研人員要做的是沉下心來,在不斷地摸索中前行。而這,需要一個好的科研環境。

  他感慨道,人的命運、行為、使命,與細胞常常有著異曲同工之妙,每進入一處新的環境,就會接觸到很多人、很多事、很多機會、很多知識與信息,并逐漸感受到自己的使命,最終找到特定的位置施展才能——這就像體內的造血干細胞類群定向分化,最終形成行使特定功能的成熟細胞,實現人生的“歸巢”。

  潘巍峻自認為幸運的是,他最終完成“歸巢”所在地,是生他養他的祖國。

  本文圖片由中國科學院上海營養與健康研究院、中國科學院科技攝影聯盟提供

【編輯:黃易清】
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